연세대학교(총장 윤동섭) 화공생명공학과 홍진기 교수 연구팀이 임계 크기의 골 결손 (critical-sized bone defect)의 효과적인 치료를 위하여 다중 약물을 방출하는 블록 기반 플랫폼을 개발하였다.

임계 크기의 골 결손이 발생하면, 임플란트와 골 대체제를 이용하여 치조골 재생 능력을 높이는 치료가 필요하다. 특히, 골재생 분야에서 제2형 골현성단백질 (bone morphogenetic protein-2, BMP-2)라고 불리는 성장인자를 도입하여 임상적으로 골이식술, 골유도재생술 등 여러 술식에서 이용하고 있다.

그러나, 기존 BMP-2의 전달 방식은 대부분 이식 후 과잉 방출되는 등 제어되지 않고 불규칙하여 심한 부종, 신생물, 낭종 형성과 같은 조직 형성 및 파골세포 흡수를 포함한 임상적 합병증을 유발할 수 있어 임상적 사용이 제한적이다. 또한, 이러한 성장인자의 방출이 이식 직후인 염증 단계 (inflammatory phase)에 대부분 이루어지면서 성장인자의 효과를 감소시킨다.

연세대 홍진기 교수팀이 이와 같은 문제를 해결하고자 개발한 블록 기반 플랫폼은 이상 인산칼슘 (biphasic calcium phosphate, BCP) 블록 내부에 약물이 담지되어 있는 젤라틴 마이크로 입자를 탑재하고, 블록 표면을 젤라틴 기반 필름으로 코팅하여 약물 방출을 조절함으로써 효과적인 골 형성 효과를 보여주었다. 연구팀은 젤라틴 마이크로 입자의 분해도를 조절하여 최적의 항생제와 성장 인자 방출 거동을 보이는 입자를 설계하였다. 블록 이식 초반에는 염증 반응을 줄이기 위하여 분해 속도가 빠른 젤라틴 마이크로 입자에서 항생제가 신속하게 방출되고, 이식 후에는 분해 속도가 느린 젤라틴 마이크로 입자에서 성장 인자가 지속적으로 방출되어 성공적인 골 재생 효과를 입증하였다.

최종적으로, 해당 플랫폼의 성능을 하악 결손 동물실험 모델에서 검증함으로써, 항생제와 성장인자의 치료 단계에 따른 순차적인 방출을 통해 성공적인 골 재생 효과를 확인하였다. 특히, 초기 항생제로 인한 염증 반응의 감소로 인해 수술 후 초기 부종이 줄어들었고, 이후 지속적인 성장인자의 방출로 인해 신생골 형성을 촉진하여 기존 치료법으로는 치료할 수 없었던 큰 부피의 골 결손도 치료할 수 있는 가능성을 제시하였다.

연세대 홍진기 교수는 “해당 연구를 통해 항생제와 성장인자의 순차적 치료가 골 재생에 미치는 효과를 입증함으로써, 하악 결손 동물 모델에서의 새로운 치료 전략을 제시하였다. 이러한 결과는 골 결손 치료에 대한 새로운 지평을 열면서 동시에 미래의 임상 응용에 대한 중요한 기초를 제공할 것으로 기대된다“ 고 전했다.

본 연구는 한국연구재단 (NRF), 국가신약개발재단 (KDDF), 한국보건산업진흥원 (KHIDI)의 지원을 받아 수행되었다. 이번 연구는 홍진기 교수 연구팀의 김지유 박사과정생(제1저자), 박소현 박사(제1저자)가 연세대학교 치과대학 박진영 교수(제1저자)와 함께 진행하였으며, 세계적인 과학 분야 권위지 ‘나노 투데이 (Nano Today)’에 1월 5일자(현지시간)로 온라인 게재됐다.

Yonsei University’s (President Dong-Sup Yoon) department of chemical and biomolecular engineering Professor Jinkee Hong's research team developed a novel multi-drug release dual-phase blocks for regeneration of critical-sized bone defects.

When a critical size bone defect occurs, treatment to increase the alveolar bone regeneration ability using implants and bone replacements is required. In particular, a growth factor called bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) has been introduced in the field of bone regeneration and is clinically used in various procedures such as bone transplantation and bone-induced regeneration.

However, most of the existing delivery methods of BMP-2 are uncontrolled and irregular, such as excessive release after transplantation, which can lead to clinical complications including severe edema, neoplasia, tissue formation such as cyst formation, and osteoclast uptake, so its clinical use is limited. In addition, the release of these growth factors mostly takes place in the inflammatory phase immediately after transplantation, reducing the effect of growth factors.

The dual-phase block platform developed by Professor Jinkee Hong’s team at Yonsei University to solve this problem has shown an effective bone formation effect by loading gelatin microparticles containing drugs inside a block of biophilic calcium phosphate (BCP), and coating the surface of the block with a gelatin-based film to control drug release. The research team designed particles showing optimal antibiotic and growth factor release behavior by controlling the decomposition of gelatin microparticles. In order to reduce the inflammatory response at the beginning of block transplantation, antibiotics were quickly released from gelatin microparticles with a high decomposition rate, and after transplantation, growth factors were continuously released from gelatin microparticles with a slow decomposition rate, demonstrating a successful bone regeneration effect.

Finally, the performance of the platform was verified in the mandibular defect animal experimental model, and the successful bone regeneration effect was confirmed through the sequential release of antibiotics and growth factors according to the treatment stage. In particular, the initial swelling decreased after surgery due to the decrease in the inflammatory response due to the initial antibiotic, and the possibility of treating even large-volume bone defects that could not be treated with conventional treatments was suggested by promoting nephrotic bone formation due to the continuous release of growth factors.

Professor Jinkee Hong at Yonsei University said, "By demonstrating the effect of sequential treatment of antibiotics and growth factors on bone regeneration through this study, we presented a new treatment strategy in the mandibular defect animal model. These results are expected to open new horizons for the treatment of bone defects while providing an important basis for future clinical applications.“

This research was conducted with the support of the National Research Foundation (NRF), Korea Drug Development Fund (KDDF), and Korea Health Industry Development Institute (KHIDI). The study was conducted by Jiyu Kim (first author) and Dr. Sohyeon Park (first author) with Prof. Jin-Young Park (first author) of Yonsei University College of Dentistry, and published online in the prestigious scientific journal ‘Nano Today' on January 5th (local time).

Nano Today (2024) (IF: 17.4)
Published: January 05, 2024
https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102120