연세대학교(총장 서승환) 화공생명공학과 홍진기 교수 연구팀이 연세대학교 치과대학 최성환, 차재국 교수와 공동 연구를 통해 구강 미생물 군집을 정상화시키는 특별한 메커니즘을 기반으로 잇몸과 뼈의 재생 속도를 동시에 향상시킬 수 있는 치과용 차폐막 (occlusive membrane, 이하 멤브레인)을 개발했다.

현재 치과에서는 치아 손실, 발치 또는 임플란트 후 연조직인 잇몸과 경조직인 뼈를 구분해 각 조직을 선택적으로 재생시키기 위해서 골유도재생술(guided bone regeneration)을 보편적으로 수행한다. 여기서, 골유도재생술이란 세포별 증식 속도 차이를 고려해, 성장 속도가 느린 뼈세포 이외의 피부 혹은 혈관 세포가 결손부위에 들어오지 못하도록 하여 결손부위에 뼈세포만 증식-분화될 수 있도록 하는 기법이다. 이때 경조직-연조직 재생의 경계면에 세포 교차 이동 차단막인 멤브레인을 도입하여 선택적 조직 재생을 구현하는 이 기술의 핵심이다. 그러나 도입된 멤브레인은 우리 구강 환경에 공생하는 다양한 미생물에 의해 쉽게 오염돼 오히려 치주 조직 재생을 방해한다.

연세대 홍진기 교수 연구팀은 치아 최외각층인 에나멜(enamel)이 미생물에 의한 치아 부식 및 오염을 물리적으로 방어하는 기전에서 착안하여 문제를 해결하였다. 특히, 치아 성장 과정 중 생광물화 메커니즘을 모사하여 치아 에나멜의 고밀도 수산화인회석 (hydroxyapatite) 구조를 멤브레인에 구현하였다.

연구팀의 치아 에나멜 모사 멤브레인은 사람 침에 존재하는 미생물 군집 중 위험한 미생물은 선택적으로 억제하며 건강한 미생물만 우선적으로 성장시키는 놀라운 결과를 보였다. 이런 미생물 군집 정상화 특성이 중동물 구강 환경에서도 작동하는 것을 확인하였다. 최종적으로, 개발된 멤브레인을 활용해 심하게 감염된 구강 조직에 골유도재생술을 수행한 결과, 잇몸과 뼈를 동시에 재생시키는 이상적인 치료 성능을 확보하였다.

연세대 홍진기 교수 연구팀은 이번 연구를 통해 연조직과 경조직을 성공적으로 재생시킬 수 있는 신규 치과 멤브레인을 개발하였다. 특히, 멤브레인에 도입된 수산화인회석이 연조직 재생과는 전혀 관련이 없는 것으로 알려진 것을 고려하면, 건강한 미생물 환경이 우리 인체의 조직 재생 능력 유지 및 향상에 핵심이라는 새로운 패러다임을 제시한다.

연세대 홍진기 교수는 “이번 연구는 생물학적 마이크로바이옴 분석과 공학적 재료 설계를 융합해 수산화인회석의 신규 생체 활성 기능을 최초로 발견한 우수한 융합 연구 결과물”이라고 평가하며, “미생물 군집 특성 정상화를 통해 재생을 유도하는 메커니즘이 상태가 악화된 환자 혹은 고령 환자에게도 효과적일 것으로 기대돼 연세대 치과대학 병원과 임상 연구를 기획 중”이라고 덧붙였다.

본 연구는 한국연구재단(NRF), 국방기술진흥연구소(KRIT), 한국산업기술평가, 한국산업기술평가관리원(KEIT), 한국보건산업진흥원(KHIDI)과 연세대 IPY 지식융합 Seed Grant 사업의 지원을 받아 수행되었다. 이번 연구는 홍진기 교수 연구팀의 최우진 박사과정생(제 1저자)이 연세대학교 치과대학 만갈웃커시 박사(제 1저자)와 진행했으며, 국제 학술 권위지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 11월 24일자(현지시간)로 게재됐다.

A research team led by Prof. Jinkee Hong of the Department of Chemical and Biomolecular Engineering at Yonsei University (President Seung-Hwan Seo) and Prof. Sung-Hwan Choi and Prof. Jae-Kook Cha of Yonsei University College of Dentistry has developed a dental occlusive membrane (hereinafter referred to as a membrane) that can simultaneously improve the regeneration efficiency of gingival gums and alveolar bones based on a special mechanism to normalize oral microbiome communities.

Currently, dental clinics perform guided bone regeneration to selectively regenerate each tissue by separating soft tissue (gums) and hard tissue (bones), after tooth loss, extraction, or implantation. The guided bone regeneration is a technique that prevents fibroblast and epithelial cells from invading the bone defect region so that only osteoblast can be proliferated-differentiated in this defect area. Therefore, occlusive membranes are introduced to inhibit the penetration of fibroblasts and epithelial cells and retain the space for osteoblast growth. However, the introduced membrane is easily contaminated by various microorganisms symbiotic in our oral environment, thereby interfering with periodontal tissue regeneration.

Prof. Jinkee Hong research team resolved the problem by devising the mechanism by which enamel, the outermost layer of teeth, physically prevents tooth caries and contamination by microorganisms. In particular, the high-density hydroxyapatite structure of tooth enamel was implemented on the membrane by simulating the biomineralization mechanism during the tooth growth process.

When this tooth enamel emulating membrane was exposed to the human saliva, the membrane showed remarkable performance in selectively suppressing pathogenic microorganism growth and growing healthy microorganisms preferentially. This normobiosis induction effect was further confirmed in the oral environment of middle-sized animals in vivo. Finally, when the guided bone regeneration on severely inflamed oral tissues was performed with the help of the developed membrane, the gingival gums and alveolar bones of canine were generated at the same time.

In this study, Prof. Jinkee Hong research team has developed a ideal dental membrane capable of successfully regenerating soft and hard tissues. In particular, given that hydroxyapatite of the membrane is known to have no relation to soft tissue regeneration, Prof. Jinkee Hong research team suggested a new paradigm in regenerative medicine that a healthy microbiome environment is essential to maintaining and improving the regeneration capacity of our human body.

Prof. Jinkee Hong said, "This study is the outstanding multidisciplinary study to discover the new bioactive function of hydroxyapatite by combining biological microbiome analysis and biomaterials engineering science," adding, "We are planning clinical research with Yonsei University College of Dentistry because the mechanism to induce regeneration through microbiome normobiosis would be effective for patients with deteriorated conditions or elderly patients.“

This research was conducted with the support of NRF, KRIT, KEIT, KHIDI, and Yonsei Unversity Seed Grant Project Y. The study was conducted by Woojin Choi (first author, PI: Prof. Jinkee Hong) with Dr. Utkarsh Mangal (first author) of Yonsei University College of Dentistry, and was published in the prestigious journal, Nature Communications, on November 24 (local time).

Nature Communications (2023) (IF: 16.6)
Published: November 24, 2023
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43428-3