연세대학교(총장 윤동섭) 화공생명공학과 홍진기 교수 연구팀이 전통적인 수지상세포 기반 암면역 치료의 한계 극복을 위해 ‘인공 나노 수지상세포(aritificial nano Dendritic Cell; 이하 anDC)’를 개발하였다. 개발된 암 백신 플랫폼은 다양한 암항원 탑재가 가능하며 대량생산 및 지속보관이 가능하기 때문에 다양한 암종에 대한 면역치료법 개발에 활용될 수 있다.
수지상세포(dendritic cell, DC)는 선천면역 및 후천면역을 모두 유도할 수 있는 면역계의 가장 핵심적인 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC)로써 T세포 활성화에 필수적이다. 자가유래 DC를 이용한 DC 암 백신인 Provenge는 2010년 전이성 전립선암 치료제로 미국 FDA에서 승인되었으나, 짧은 체내 반감기, 낮은 보조 자극 능력, 그리고 높은 투여량과 잦은 투여 횟수에 따른 비용 증가의 한계로 현재는 임상에서 사용되지 않고 있다.
PD-1 항체를 비롯한 면역관문 억제제는 약 20종의 암종에 대해 11종의 면역관문 억제제가 승인 되었고 이를 포함한 면역 항암 치료는 임상에서 활발히 사용되고 있다. 하지만 고형암에 대한 PD-1 저해제는 암종 및 환자에 따른 효능 차가 커서 불용성을 극복하기 위한 새로운 전략 도출이 필요하다.
연세대 홍진기 연구팀은 기존 DC 암 백신과 면역관문 억제제의 한계를 극복하기 위해 나노기술을 접목하여 새로운 형태의 anDC 암 백신을 개발하였다. DC의 T세포 활성화에 필수적인 다양한 분자가 세포막에 존재한다는 사실에 착안하여 DC 세포막을 금나노입자에 부착시킴으로써 대량생산 및 장기 보관이 가능한 anDC 암 백신 플랫폼을 완성하였다. 또한 제작된 anDC 암 백신에 CTLA-4 항체를 접합시킴으로써 T세포 활성 최적화를 유도하고자 하였다.
CTLA-4 항체 접합 anDC는 마우스에 투여되었을 때 매우 효과적으로 암 생성을 저해하였고 한달 이상의 장기 보관 후에도 효능이 지속되었다. 이러한 강력한 항암면역반응은 anDC 투여로 암세포를 살상하는 T세포 빈도의 증가와 T세포 면역반응을 억제하는 조절T세포의 감소에 의한 것임을 확인하였다.
홍진기 교수는 “본 연구팀이 개발한 새로운 플랫폼의 암 백신은 기존 DC 암 백신의 한계를 극복할 수 있을 뿐만 아니라 암항원 특이적 T세포를 표적화할 수 있어 최근 임상시험 중인 mRNA 암 백신의 단점도 동시에 극복할 수 있다”라고 본 기술의 강점을 제시했다. 또한, “나노기술의 접목으로 자가유래 anDC 뿐만 아니라 Off-the-Shelf 형태의 anDC 제작이 가능하기 때문에 개인 맞춤형이자 기성품 형태의 항암제로의 개발이 가능하다”라고 전망하였다.
본 연구는 국가신약개발재단 국가신약개발사업과 한국연구재단 국제협력사업의 지원으로 수행되었다. 이번 연구는 홍진기 교수 연구팀의 최다희 박사(제1저자), 김태현 박사과정생(제1저자)이 연세대학교 생화학과 하상준 교수(공동 교신저자) 연구팀의 강태건 박사(제1저자), 문채원 박사과정생(제1저자)과 함께 진행하였으며, 세계적인 과학 분야 권위지 ‘나노 투데이 (Nano Today, IF 17.4)’에 3월 27일자(현지시간)로 온라인 게재됐다. 또한 본 연구의 핵심 기술에 대한 특허는 ㈜포투가바이오 사로 기술이전되어 면역항암치료제 플랫폼에 대한 후속 개발이 진행되고 있다.
The research team led by Professor Jinkee Hong at Yonsei University's Department of Chemical and Biomolecular Engineering (President Dong-Sup Yoon) has developed an 'artificial nano Dendritic Cell (anDC)' to overcome the limitations of traditional dendritic cell-based cancer immunotherapy. The developed cancer vaccine platform can carry various cancer antigens and is capable of mass production and long-term storage, making it applicable for the development of immunotherapies for various types of cancer.
Dendritic cells (DC) are essential antigen-presenting cells (APC) in the immune system, capable of inducing both innate and adaptive immunity, and are crucial for T cell activation. Provenge, a DC-based cancer vaccine using autologous DCs, was approved by the U.S. FDA in 2010 for the treatment of metastatic prostate cancer. However, it is currently not in clinical use due to its short in vivo half-life, low co-stimulatory capability, and the increased cost associated with high dosages and frequent administrations.
Immunotherapy, including immune checkpoint inhibitors such as PD-1 antibodies, has been approved for about 20 types of cancer with 11 kinds of immune checkpoint inhibitors and is actively used in clinics. However, PD-1 inhibitors for solid tumors require new strategies due to significant efficacy differences between cancer types and patients.
To overcome the limitations of existing DC cancer vaccines and immune checkpoint inhibitors, Yonsei University's Jinkee Hong research team has developed a new type of anDC cancer vaccine by incorporating nanotechnology. Based on the presence of various molecules essential for T cell activation on the DC membrane, the team attached the DC membrane to gold nanoparticles to create a mass-producible and long-term storable anDC cancer vaccine platform. Furthermore, they aimed to optimize T cell activation by conjugating the CTLA-4 antibody to the manufactured anDC cancer vaccine.
The CTLA-4 conjugated anDC proved highly effective in inhibiting cancer formation when administered to mice and maintained its efficacy after long-term storage for over a month. This strong anti-cancer immune response was confirmed to result from increased T cell frequency killing cancer cells and decreased regulatory T cells suppressing the immune response.
Professor Jinkee Hong stated, "Our newly developed platform not only overcomes the limitations of existing DC cancer vaccines but also targets cancer antigen-specific T cells, simultaneously overcoming the disadvantages of recently clinically tested mRNA cancer vaccines." He also predicted, "With the integration of nanotechnology, not only autologous anDCs but also Off-the-Shelf anDC production is feasible, allowing for the development of personalized yet ready-made cancer treatments."
This research was supported by Korea Drug Development Fund and the framework of international cooperation program managed by the National Research Foundation of Korea. The research was conducted by Dr. Daheui Choi (first author) and PhD student Taihyun Kim (first author) from the research team of Professor Jinkee Hong, together with Dr. Tae-Gun Kang (first author) and PhD student Chae-Won Moon (first author) from the research team of Professor Sang-Jun Ha (corresponding author) in the Department of Biochemistry at Yonsei University, and was published online in the prestigious scientific journal 'Nano Today (IF 17.4)' on March 27th. Moreover, the core technology of this research has been transferred to Fortugabio Inc. for further development of the immunotherapy platform.
Nano Today (2024) (IF: 17.4)
Published: March 27, 2024
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013224000926