연세대학교(총장 서승환) 화공생명공학과 홍진기 교수 연구팀이 감염성 폐질환으로 대표되는 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)의 효과적인 치료를 위하여 양쪽성 이온 표면 개질과 산화질소 도입을 통한 치료제를 개발 하였다.

중증 급성 호흡기 증후군 (SARS-CoV-2)에서 파생된 많은 합병증 중에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)은 다양한 병원체의 침입에 반응하여 발생할 수 있는 가장 심각한 형태의 합병증 중 하나이다. 급성 호흡곤란 증후근은 과도한 염증과 폐에 체액의 축적을 유발하는 것이 특징으로, 이는 폐포의 손상을 유발하고 호흡 부전으로 이어질 수 있으며, 코로나 19환자의 주요 사망원인이다. 그러나, 급성 호흡곤란 증후근의 치료에 대한 다양한 시도에도 불구하고, 기계적인 환기나 보조적인 치료 외에 적합한 치료법이 없고, 기계적 환기를 통한 치료는 폐에 추가적 손상을 초래할 수 있다. 또한 이를 해결하기 위한 약물의 전달 역시 기도에 존재하는 점액층에 의해서 전달효율이 매우 떨어지고, 폐포 내 축적된 체액으로 인해 치료효과가 매우 낮다.

연세대 홍진기 교수팀이 개발한 다중약물 전달 시스템은 약물 전달체의 표면을 양쪽성 이온과 산화질소 방출이 가능한 표면으로 개질하여, 점액층에서의 제거를 방지하고, 방출되는 산화질소에 의한 운동성 향상으로 폐포에 도달하였을 때, 표적 세포로의 전달효율을 증가 시켰다. 또한 코르티코스테로이드 약물인 덱사메타손과 산화질소의 염증조절 기능을 통하여 다중약물 치료를 통한 효과적인 증상완화를 가능하게 하였다.

연구팀은 다공성 나노 입자의 표면을 정전기적 인력을 통하여 양전하를 띄고, 다량의 아민 그룹을 포함하는 폴리에틸렌이민(branched)으로 코팅하고, 프로판술톤으로 개질하여 양쪽성 이온표면을 형성하였다. 이를 통해, 입자의 표면에 강력한 수막을 형성하여 약물전달시 표면에 단백질 등의 흡착으로 인한 생체내 제거를 방지하였다. 최종적으로 산화질소 가스를 방출할 수 있는 작용기로 입자를 개질 함으로써, 입자에서 방출되는 기체에 의한 운동성 향상을 유도하였고, 실제 점액층 모사 조건하에서 입자의 운동성이 현저하게 증가하는 것을 입증하였다.

최종적으로, 해당 입자의 성능을 실제 급성 감염성 폐질환 동물실험 모델에서 검증함으로써, 다중약물 전달 시스템을 통한 치료제가 동물 모델의 호흡을 정상화하고, 감염성 인자와 염증반응 수치를 효과적으로 감소시키는 것을 확인하였다. 특히, 약물전달 시스템을 거치지 않고 단일 약물 처리 실험군과 비교하였을 때, 확연하게 개선된 효과를 나타내었고, 이를 통하여 양쪽성 이온과 산화질소를 통한 약물전달 시스템의 효과를 검증하였다.

연세대 홍진기 교수는 “급성 호흡곤란 증후군과 같은 감염성 폐질환을 효과적으로 치료하기 위한 방법이 매우 제한적이고 그 효과가 매우 미미하였지만, 해당 연구를 통하여 개발된 치료제는 점액층을 통과하고 폐포 내 체액으로 인한 전달 한계점을 개선한 약물 전달체로, 산화질소의 항염증 조절 및 운동성 향상 특성을 동시 도입한 최초의 연구로써 추후 다양한 감염성 질환에 타겟한 연구가 이루어 질 것으로 기대된다＂고 전했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 지원으로 홍진기 교수 연구팀의 박경태 박사(공동 제1저자), 정성원 박사(공동 제1저자) 와 함께 진행됐으며, 세계적인 과학 분야 권위지 ‘머테리얼즈 투데이(Materials Today)’에 12월 12일자(현지시간)로 온라인 게재됐다.

 Yonsei University’s (President Seung-Hwan Seo) department of chemical and biomolecular engineering Professor Jinkee Hong's research team developed an effective treatment for acute respiratory distress syndrome (ARDS), a representative infectious lung disease. The treatment involves modifying the surface with bipolar ions and introducing nitric oxide.

Among the many complications derived from severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV-2), ARDS stands out as one of the most severe conditions, responding to the invasion of various pathogens. ARDS is characterized by excessive inflammation and fluid accumulation in the lungs, leading to cell damage, respiratory failure, and, notably, being a major cause of death in COVID-19 patients. Despite various attempts to treat ARDS, there is a lack of suitable methods beyond mechanical ventilation and supportive therapies, with the latter potentially causing additional lung damage. Drug delivery to address this issue is hindered by the mucous layer in the airways, resulting in low delivery efficiency, and the accumulated fluid within lung cells diminishes treatment effectiveness.

The multi-drug delivery system developed by Professor Hong Jin-ki's team involves modifying the drug delivery particle's surface to enable bipolar ions and nitric oxide release. This modification prevents removal in the mucous layer and enhances mobility through nitric oxide release, thereby increasing the efficiency of reaching target cells. Incorporating the anti-inflammatory properties of corticosteroid drug dexamethasone and nitric oxide enables effective symptom relief through multi-drug therapy.

The team modified the surface of porous nano-particles by inducing a positive charge through electrostatic forces, coating them with polyethyleneimine containing numerous amine groups, and further modifying with propionylketone to create a bipolar ion surface. This strong membrane formation on the particle surface prevents biological removal due to protein adsorption during drug delivery. Finally, the introduction of a gas-releasing functional group through propionylketone modification induces improved mobility in the released gas, as demonstrated under simulated mucous layer conditions.

The performance of these particles was validated in a real animal model of acute infectious lung disease. The multi-drug delivery system effectively normalized breathing, significantly reducing infectious factors and inflammation responses compared to a control group treated with a single drug. This demonstrated a clear improvement, confirming the effectiveness of the drug delivery system incorporating bipolar ions and nitric oxide.

Professor Jinkee Hong expressed optimism about the study's implications, stating, "Effective treatments for infectious lung diseases such as ARDS have been limited and minimally effective. However, our developed treatment overcomes barriers like the mucous layer and cell fluid accumulation, serving as a drug delivery system that improves upon existing limitations. It is the first study to simultaneously introduce the anti-inflammatory regulation and enhanced mobility characteristics of nitric oxide. We anticipate further targeted research for various infectious diseases based on this foundation.“

This research, conducted with the support of the Ministry of Science and ICT and the National Research Foundation of Korea, was published online in the prestigious scientific journal 'Materials Today' on December 12th. (local time)

Materials Today (2023) (IF: 24.2)
Published: December 12, 2023 (In press)
https://doi.org/10.1016/j.mattod.2023.11.011